Homeostazia musculară în condiții de deficit caloric

Data publicării: 25 Aprilie 2025

Rezumat

Homeostazia musculară reprezintă un proces dinamic de menținere a masei și funcției musculare prin echilibrarea sintezei și degradării proteinelor. În condiții de deficit caloric, această echilibrare este perturbată, rezultând în activarea căilor catabolice și suprimarea proceselor anabolice. Deficitul energetic induce reglarea negativă a semnalizării mTORC1, activarea transcripției FoxO și creșterea expresiei ligaselor ubiquitină E3 (atrogin-1, MuRF1), ceea ce conduce la proteoliza accelerată prin sistemul ubiquitină-proteasom și autofagie. Concomitent, sinteza proteică musculară scade prin reducerea activității Akt/mTOR, în ciuda aportului adecvat de aminoacizi. Adaptările hormonale includ scăderea leptinei, hormonilor tiroidieni și IGF-1, contribuind la termogeneza adaptativă și conservarea energiei. Studiile demonstrează că aportul proteic crescut (1.6-2.4 g/kg/zi) și antrenamentul de rezistență pot atenua pierderea masei musculare în timpul restricției calorice. Această lucrare analizează mecanismele moleculare și celulare care guvernează homeostazia musculară în deficit caloric, evidențiind căile de semnalizare implicate, răspunsurile metabolice și strategiile de prevenire a atrofiei musculare.

Cuvinte cheie: homeostază musculară, deficit caloric, sinteza proteică musculară, mTOR, atrofie musculară, restricție calorică, ubiquitină-proteasom

Abstract

Muscle homeostasis represents a dynamic process of maintaining muscle mass and function through balancing protein synthesis and degradation. Under caloric deficit conditions, this balance is disrupted, resulting in activation of catabolic pathways and suppression of anabolic processes. Energy deficit induces mTORC1 signaling downregulation, FoxO transcription activation, and increased expression of E3 ubiquitin ligases (atrogin-1, MuRF1), leading to accelerated proteolysis through the ubiquitin-proteasome system and autophagy. Concurrently, muscle protein synthesis decreases through reduced Akt/mTOR activity, despite adequate amino acid availability. Hormonal adaptations include decreased leptin, thyroid hormones, and IGF-1, contributing to adaptive thermogenesis and energy conservation. Studies demonstrate that increased protein intake (1.6-2.4 g/kg/day) and resistance training can attenuate muscle mass loss during caloric restriction. This work analyzes the molecular and cellular mechanisms governing muscle homeostasis in caloric deficit, highlighting involved signaling pathways, metabolic responses, and strategies for preventing muscle atrophy.

Keywords: muscle homeostasis, caloric deficit, muscle protein synthesis, mTOR, muscle atrophy, caloric restriction, ubiquitin-proteasome

Introducere

Musculatura scheletică reprezentă aproximativ 40% din masa corporală totală și joacă un rol esențial în metabolismul energetic, homeostazia glucozei și mobilitate. Menținerea masei și funcției musculare depinde de un echilibru fin între sinteza proteică musculară (MPS) și degradarea proteică musculară (MPB), proces cunoscut sub denumirea de homeostazie musculară (1)(2). În condiții fiziologice normale, aceste procese sunt strict reglate pentru a menține integritatea structurală și funcțională a țesutului muscular.

Deficitul caloric, definit ca un dezechilibru negativ între aportul energetic și cheltuielile energetice, este o intervenție frecvent utilizată în scopuri terapeutice sau de performanță sportivă (3)(4). Cu toate acestea, restricția calorică prelungită poate perturba homeostazia musculară, conducând la pierderea masei musculare prin activarea căilor catabolice și inhibarea proceselor anabolice (5)(6). Studii recente au demonstrat că deficitul energetic induce modificări complexe la nivel molecular, inclusiv reglarea negativă a semnalizării mTOR (mammalian target of rapamycin), activarea factorilor de transcripție FoxO (Forkhead box O) și creșterea expresiei ligaselor ubiquitină E3, cum ar fi atrogin-1 și MuRF1 (7)(8).

Cercetările efectuate pe modele animale și umane au evidențiat că magnitudinea pierderii musculare în timpul restricției calorice depinde de multiple variabile, inclusiv severitatea deficitului energetic, durata intervenției, aportul proteic, nivelul de activitate fizică și statusul metabolic inițial (9)(10). De exemplu, un deficit energetic de aproximativ 500 kcal/zi poate preveni câștigurile de masă musculară la indivizii care efectuează antrenament de rezistență, în timp ce deficite mai severe pot conduce la pierderi semnificative ale țesutului muscular (60)(63).

La nivel celular și molecular, deficitul caloric activează multiple căi de semnalizare care modulează turnover-ul proteic muscular. AMPK (AMP-activated protein kinase) este activată în condiții de scădere a raportului ATP/AMP, funcționând ca un senzor energetic celular care promovează procesele catabolice și inhibă sinteza proteică prin reprimarea mTORC1 (22)(28). Concomitent, căile autofagice sunt induse pentru a asigura degradarea și reciclarea componentelor celulare deteriorate, proces esențial pentru menținerea homeostaziei, dar care poate deveni excesiv în condiții de restricție calorică prelungită (1)(23)(29).

Adaptările hormonale și metabolice care însoțesc deficitul caloric contribuie semnificativ la modificările în homeostazia musculară. Scăderea nivelurilor serice de leptină, hormoni tiroidieni (T3), insulină și IGF-1 (insulin-like growth factor-1) creează un mediu metabolic care favorizează conservarea energiei prin reducerea ratei metabolice bazale și a termogenezei. Acest fenomen, cunoscut sub denumirea de termogeneză adaptativă sau adaptare metabolică, poate explica variabilitatea inter-individuală în răspunsul la restricția calorică și poate influența eficiența pierderii în greutate (4).

Înțelegerea mecanismelor moleculare care guvernează homeostazia musculară în condiții de deficit caloric este esențială pentru dezvoltarea strategiilor nutriționale și de antrenament care pot preveni sau atenua pierderea masei musculare. Studii recente au demonstrat că intervențiile combinate, care includ aport proteic crescut (1.6-3.1 g/kg masa corporală/zi) și antrenament de rezistență structurat, pot proteja masa musculară și pot menține forța în timpul restricției calorice (9).

Prezenta lucrare își propune să sintetizeze cunoștințele actuale privind mecanismele celulare și moleculare implicate în homeostazia musculară în condiții de deficit caloric, să analizeze căile de semnalizare majore care reglează turnover-ul proteic muscular și să evalueze strategiile terapeutice și nutriționale pentru optimizarea compoziției corporale în timpul pierderii în greutate.

Material și metodă

Pentru realizarea acestei lucrări de sinteză, am efectuat o căutare sistematică a literaturii științifice în următoarele baze de date: PubMed/MEDLINE, Web of Science, Google Scholar, Elsevier/ScienceDirect și Nature Publishing Group. Căutarea a fost realizată în perioada noiembrie-decembrie 2025 și a inclus articole publicate între 2004 și 2025.

Am utilizat următorii termeni de căutare în combinații booleene: "muscle homeostasis", "caloric restriction", "caloric deficit", "energy deficit", "muscle protein synthesis", "muscle protein breakdown", "mTOR signaling", "AMPK activation", "autophagy", "ubiquitin-proteasome", "FoxO transcription factors", "muscle atrophy", "skeletal muscle", "protein turnover", "resistance training", "leucine supplementation", "adaptive thermogenesis", "metabolic adaptation", "satellite cells", "myostatin", "IGF-1 signaling".

Criteriile de incluziune:

• Studii originale publicate în reviste științifice cu peer-review

• Meta-analize și review-uri sistematice

• Studii experimentale pe modele animale și studii clinice pe subiecți umani

• Articole care investigau mecanismele moleculare ale homeostaziei musculare în condiții de restricție calorică

• Studii care evaluau intervențiile nutriționale și de exercițiu fizic în contextul deficitului caloric

• Articole publicate în limba engleză

Criteriile de excludere:

• Studii pe populații cu patologii severe (cancer avansat, insuficiență renală terminală, HIV/SIDA)

• Articole publicate în reviste fără proces de peer-review

• Rapoarte de caz și opinii editoriale fără date experimentale

• Studii cu metodologie inadecvată sau date incomplete

Din fiecare articol selectat am extras următoarele informații:

• Autori și anul publicării

• Designul studiului (studiu controlat randomizat, studiu observațional, studiu experimental pe animale)

• Caracteristicile populației studiate (număr, vârstă, sex, indice de masă corporală)

• Tipul și magnitudinea intervenției (procent restricție calorică, durată, aport proteic)

• Metode de evaluare a compoziției corporale și a turnover-ului proteic

• Căile de semnalizare moleculară investigate

• Rezultate principale și concluzii

Informațiile extrase au fost organizate tematic în următoarele categorii:

1. Mecanisme moleculare ale sintezei și degradării proteice musculare

2. Căi de semnalizare implicate în homeostazia musculară (mTOR, AMPK, FoxO, IGF-1)

3. Procese catabolice: sistemul ubiquitină-proteazom și autofagia

4. Adaptări hormonale și metabolice în deficit caloric

5. Funcția celulelor satelit și regenerarea musculară

6. Strategii nutriționale pentru protejarea masei musculare (aport proteic, timing, leucină)

7. Efectele exercițiului fizic asupra homeostaziei musculare în condiții de restricție calorică

8. Termogeneza adaptativă și implicațiile pentru pierderea în greutate

Calitatea studiilor incluse a fost evaluată în funcție de:

• Rigoarea metodologică (randomizare)

• Mărimea eșantionului și puterea statistică

• Validitatea metodelor de măsurare utilizate

• Transparența raportării rezultatelor

• Factorul de impact al revistei

Această lucrare de sinteză prezintă următoarele limitări:

• Eterogenitatea studiilor în ceea ce privește populațiile studiate, protocoalele de intervenție și metodele de măsurare

• Diferențe între specii în răspunsul la restricția calorică (șoareci vs. oameni)

• Durata limitată a majorității studiilor clinice

• Variabilitatea inter-individuală în răspunsul la deficit caloric

Rezultate

Mecanismele moleculare ale homeostaziei musculare în deficit caloric

Semnalizarea mTORC1 și sinteza proteică musculară

Studiile au demonstrat că restricția calorică prelungită reglează negativ semnalizarea mTORC1 (mammalian target of rapamycin complex 1), un regulator central al sintezei proteice musculare. Margolis și colaboratorii (2016) au observat că 16 săptămâni de restricție calorică (40% din necesarul energetic) au condus la scăderea semnificativă a fosforilării proteinei ribozomale S6 (rpS6), un marker downstream al activității mTORC1, independent de aportul proteic din dietă (21). Această reglare negativă a mTORC1 a fost corelată cu reducerea conținutului proteic muscular (r² = 0.36), sugerând că inhibarea translației proteice joacă un rol esențial în pierderea masei musculare.

În ciuda acestor observații, studiile pe termen scurt (5-10 zile) au arătat că deficitul caloric suprimă sinteza proteică musculară în stare de repaus, dar această suprimare poate fi atenuată prin aportul proteic adecvat și exercițiu de rezistență (5)(18). Hector și colaboratorii (2018) au demonstrat că în condiții de restricție energetică severă (40% deficit), sinteza proteică musculară a fost redusă cu 19%, în timp ce degradarea proteică a crescut moderat, rezultând într-o balanță proteică negativă (5)(18).

Activarea AMPK și inhibarea proceselor anabolice

AMPK (AMP-activated protein kinase) funcționează ca un senzor energetic celular care este activat atunci când raportul AMP/ATP crește în condiții de stres energetic. Activarea AMPK în mușchiul scheletic promovează procesele catabolice, inclusiv oxidarea acizilor grași și captarea glucozei, în timp ce inhibă procesele anabolice prin fosforilarea și inhibarea mTORC1 (22)(28). Jäger și colaboratorii (2007) au arătat că activarea AMPK duce la reprimarea sintezei acizilor grași, colesterolului și gluconeogenezei, în timp ce stimulează captarea și oxidarea acizilor grași și glucozei (28).

Studii pe modelele murine knockout pentru AMPK muscular au demonstrat că această kinază este esențială pentru menținerea homeostaziei musculare în timpul postului prelungit. Șoarecii cu depleție musculară specifică de AMPK au dezvoltat hipoglicemie severă și au prezentat autofagie musculară afectată în timpul postului de 24-36 ore (29). Aceste rezultate subliniază rolul dual al AMPK: pe de o parte, activarea sa este necesară pentru adaptarea metabolică la lipsa energiei, dar pe de altă parte, activarea excesivă poate contribui la pierderea masei musculare.

Căile de degradare proteică: sistemul ubiquitină-proteazom

Sistemul ubiquitină-proteazom (UPS) reprezintă principala cale de degradare a proteinelor musculare în condiții catabolice. În timpul deficitului caloric, ligasele ubiquitină E3 specifice musculare, atrogin-1 (MAFbx) și MuRF1 (muscle ring finger 1), au activitatea intensificată, marcând proteinele contractile pentru degradare proteazomală (41)(44).

Sandhi și colaboratorii (2004) au demonstrat că factorii de transcripție FoxO (Forkhead box O) sunt activatori cheie ai expresiei atrogin-1 în timpul atrofiei musculare induse de post (41)(44). În condiții normale, IGF-1 și insulina activează calea PI3K/Akt, care fosforilează și inactivează FoxO3, menținându-l blocat în citoplasmă. Cu toate acestea, în timpul deficitului caloric, activitatea Akt scade, permițând transloacarea nucleară a FoxO3 și transcripția genelor atrofice (41)(44).

Chen și colaboratorii (2019) au investigat efectele dependente de vârstă ale restricției calorice asupra semnalizării mTOR și UPS la șobolani. Au observat că restricția calorică de 40% timp de 14 săptămâni a redus conținutul de proteine ubiquitinate în mușchii șobolanilor de vârstă mijlocie, dar nu la șobolanii tineri, sugerând că efectele restricției calorice asupra homeostaziei musculare sunt modulate de vârstă (42).

Autofagia musculară în deficit caloric

Autofagia reprezintă un proces catabolic esențial prin care celula degradează și reciclează componente citoplasmatice deteriorate sau disfuncționale. În mușchiul scheletic, autofagia este reglată diferit în funcție de tipul de fibră musculară și de durata postului. Lira și colaboratorii (2010) au demonstrat că fibrele musculare rapide (plantaris) prezintă o răspuns autofagic mai pronunțat la post comparativ cu fibrele lente (soleus), caracterizat prin creșterea expresiei LC3-II, un marker al autofagozomilor (23).

Activarea autofagiei în timpul deficitului caloric este mediată atât de inhibarea mTORC1, cât și de activarea AMPK. AMPK fosforilează direct Ulk1 (Unc-51 like autophagy activating kinase 1) la Ser555, promovând inițierea autofagiei (29). Cu toate acestea, studii pe subiecți umani au arătat că 36 ore de post induc doar modificări modeste în markerii autofagiei musculare, sugerând că mușchiul uman este mai rezistent la activarea autofagiei comparativ cu modelele animale (26).

Este important de menționat că menținerea unui nivel bazal adecvat de autofagie este esențială pentru homeostazia musculară. Studiile pe șoareci cu depleție musculară a genelor autofagice (Atg5, Atg7) au arătat că absența autofagiei conduce la acumularea de mitocondrii disfuncționale, stres oxidativ și miopatie severă (1). Astfel, autofagia funcționează ca o "sabie cu două tăișuri": niveluri bazale sunt protectoare, în timp ce activarea excesivă poate contribui la atrofie.

Adaptări hormonale și metabolice

Modificările hormonale în deficit caloric

Restricția calorică induce modificări semnificative în profilul hormonal, care contribuie atât la adaptarea metabolică, cât și la pierderea masei musculare. Lecoultre și colaboratorii (2011) au demonstrat că scăderea leptinei este un determinant major al adaptării metabolice la restricția calorică (102). Studiul lor a arătat că pierderea în greutate indusă de restricția calorică a fost caracterizată de reduceri semnificative ale hormonilor tiroidieni, catecolaminelor și leptinei, asociate cu o stare hipometabolică definită ca o scădere a cheltuielii energetice dincolo de cea prezisă pe baza modificărilor masei slabe (fără grăsime) (FFM) și masei grase (FM).

Interesant, administrarea exogenă de leptină la subiecții supuși restricției calorice a reușit să restabilească cheltuiala energetică, concentrațiile de catecolamine și hormoni tiroidieni la valorile inițiale, sugerând un rol central al leptinei în reglarea cheltuielii energetice în timpul privării de energie (105). Rosenbaum și colaboratorii (2005) au demonstrat că doza mică de leptină inversează modificările în activitatea simpatică, eficiența mușchiului scheletic și secreția hormonilor tiroidieni care însoțesc pierderea în greutate indusă de dietă (105).

La nivel muscular, scăderea hormonilor tiroidieni bioactivi (T3) promovează expresia izoformelor mai eficiente chemomecanice ale lanțurilor grele de miozină, care utilizează preferențial acizii grași liberi ca substrat energetic (105). Această modificare contribuie la eficiența metabolică crescută și la reducerea termogenezei musculare.

Semnalizarea IGF-1/Akt în condiții de restricție calorică

Factorul de creștere de tip insulinic 1 (IGF-1) joacă un rol crucial în reglarea homeostaziei musculare prin promovarea sintezei proteice și inhibarea degradării proteice. IGF-1 activează calea PI3K/Akt/mTOR, care stimulează sinteza proteică, și inhibă simultan factorii de transcripție FoxO, suprimând expresia ligaselor ubiquitină E3 (62)(65).

Studiile au arătat că restricția calorică poate reduce nivelurile circulante de IGF-1, contribuind la scăderea sintezei proteice musculare și activarea căilor catabolice. Cu toate acestea, efectele restricției calorice asupra semnalizării IGF-1 par să fie dependente de context, cu unele studii raportând că IGF-1 local din mușchi poate fi crescut în răspuns la contracția musculară, chiar în condiții de deficit caloric (68).

Interferența la orice nivel al cascadei de semnalizare IGF-1/Akt poate avea efecte profunde asupra metabolismului și masei musculare. De exemplu, inhibarea IRS-1 (insulin receptor substrate-1) la șoareci modificați genetic a avut efecte minime asupra atrofiei musculare, dar când atât receptorul IGF-1, cât și IRS-1 au fost perturbați simultan, șoarecii au prezentat atrofie marcată, deși cu toleranță bună la glucoză (79).

Termogeneza adaptativă și implicații pentru pierderea în greutate

Termogeneza adaptativă se referă la reducerea cheltuielii energetice mai mare decât cea anticipată pe baza pierderii masei metabolic active în timpul deficitului energetic prelungit. Acest fenomen poate influența semnificativ eficiența pierderii în greutate și poate explica variabilitatea inter-individuală în răspunsul la restricția calorică.

Müller și colaboratorii (2020) au investigat dacă termogeneza adaptativă timpurie (măsurată în prima săptămână de restricție calorică) poate prezice pierderea în greutate ulterioară. Studiul lor a demonstrat că magnitudinea termogenezei adaptive după o săptămână de restricție calorică a fost de -178±137 kcal/zi și a rămas relativ stabilă pe parcursul a 6 săptămâni de restricție calorică de 50% (137). O reducere a cheltuielii energetice pe 24 de ore cu aproximativ 100 kcal/zi după o săptămână s-a corelat cu un deficit energetic mai mic, însumând 8.195 kcal în decurs de 6 săptămâni, și a anticipat o pierdere în greutate mai modestă, cu circa 2,0 kg, dintre care aproximativ 0,5 kg reprezintă masă grasă (137).

Aceste rezultate sugerează că intervențiile care vizează termogeneza adaptativă în stadiile incipiente ale restricției calorice pot ajuta la optimizarea rezultatelor pe termen lung în terapia obezității. Variabilitatea inter-individuală în termogeneza adaptativă, care a variat de la -379 la +76 kcal/zi, reprezintă o țintă intrigantă pentru personalizarea regimurilor de pierdere în greutate.

Funcția mitocondrială și metabolismul energetic muscular

Funcția mitocondrială joacă un rol esențial în homeostazia musculară, iar restricția calorică poate modula atât conținutul, cât și eficiența mitocondriilor musculare. Civitarese și colaboratorii (2016) au evaluat funcția mitocondrială musculară in vivo la oameni sănătoși după 12 luni de restricție calorică de 25% (80). Studiul lor a arătat că restricția calorică nu a afectat semnificativ rata maximă de sinteză ATP (ATPmax) sau raportul P/O (ATP sintetizat per atom de oxigen consumat) în medie, dar o analiză în subgrupuri a dezvăluit că indivizii cu un fenotip "mai cuplat" (P/O mai mare) la inițiere au prezentat îmbunătățiri notabile în ATPmax și P/O după restricție calorică (80).

Aceste rezultate sugerează că restricția calorică pe termen lung la oameni sănătoși non-obezi crește eficiența mitocondrială, dar doar la cei cu funcție mitocondrială aproape normală la inițiere. Studiile la șoareci au demonstrat că restricția calorică pe tot parcursul vieții a conservat funcția mitocondrială musculară prin protejarea integrității și funcției componentelor mitocondriale existente, mai degrabă decât prin creșterea biogenezei (80).

La nivel molecular, restricția calorică induce biogeneză mitocondrială și eficiență bioenergetică prin activarea dependentă de PGC-1α (peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1α). Aceste mitocondrii prezintă un potențial de membrană scăzut, consumă mai puțin oxigen fără a diminua producția de ATP și generează niveluri mai scăzute de specii reactive de oxigen (ROS), atenuând astfel deteriorarea cauzată de stresul oxidativ endogen (86).

Tipul de fibre musculare și răspunsul la restricția calorică

Compoziția tipurilor de fibre musculare poate influența semnificativ răspunsul la restricția calorică. Studiile au arătat că restricția calorică poate induce o tranziție de la fibrele rapide la cele lente, proces cunoscut ca "fast-to-slow fiber type shift". De Andrade și colaboratorii (2015) au demonstrat că restricția calorică induce modificări care economisesc energie în contracția musculară scheletică, compoziția fibrelor și metabolismul local al hormonilor tiroidieni, care persistă în timpul recuperării greutății (143)(157).

Fibrele lente de tip I sunt caracterizate prin capacitate oxidativă superioară și rezistență la fatigabilitate, în timp ce fibrele rapide de tip II (IIa, IIx, IIb) au capacitate glicolitică mai mare și se contractă mai rapid. Studiul lui De Andrade a arătat că restricționarea parțială a mișcării a determinat creșterea proporției fibrelor de tip I în mușchiul gastrocnemius, în detrimentul fibrelor de tip IIA și IIB, raportul dintre fibrele de tip I și IIB fiind mai mult decât dublu (+127%) (143).

Faitg și colaboratorii (2019) au investigat efectele îmbătrânirii și restricției calorice asupra compoziției tipului de fibre și morfologiei mitocondriale în diferite tipuri de mușchi la șobolani (139). Au observat că restricția calorică a prevenit efectele îmbătrânirii asupra compoziției tipului de fibră musculară în ambele tipuri de mușchi studiate (soleus oxidativ și gastrocnemius glicotic). La șobolanii bătrâni alimentați ad libitum, mușchiul gastrocnemius a prezentat o proporție crescută de fibre de tip I și IIx și o proporție redusă de fibre de tip IIb comparativ cu șobolanii adulți, dar restricția calorică a prevenit aceste modificări (139).

Strategii nutriționale pentru protejarea masei musculare

Aportul proteic optim în deficit caloric

Cercetările au demonstrat că, creșterea aportului proteic dincolo de doza zilnică recomandată (RDA) de 0.8 g/kg/zi poate atenua pierderea masei musculare în timpul restricției calorice. Helms și colaboratorii (2014) au efectuat o revizuire sistematică și au concluzionat că nevoile proteice pentru atleții antrenați în rezistență care restricționează caloriile sunt probabil de 2.3-3.1 g/kg FFM, scalate crescător cu severitatea restricției calorice (121).

Pasiakos și colaboratorii (2013) au demonstrat că, consumul unui aport proteic crescut (1.6 g/kg/zi față de 0.8 g/kg/zi) în timpul unui deficit energetic de 40% timp de 21 zile a atenuat semnificativ pierderea masei slabe (fără grăsime) (138). Studii de bilanțul azotului au confirmat că dublarea aportului proteic (la 1.8 g/kg/zi) abrogă creșterea excreției de azot și balanța negativă de azot care apare după un deficit energetic de 7 zile (138).

Un studiu recent de Longland și colaboratorii (2016) a arătat că bărbații supraponderali activi recreațional, consumând 2.4 g proteină/kg/zi în timpul unei diete cu deficit energetic de 40% timp de 4 săptămâni, au experimentat creșteri mai mari în masa slabă (fără grăsime) și pierderi în masa grasă comparativ cu cei consumând 1.2 g proteină/kg/zi, când se combină cu un volum mare de exerciții de rezistență (123).

Rolul leucinei în stimularea sintezei proteice

Leucina, un aminoacid esențial cu lanț ramificat, joacă un rol crucial în stimularea sintezei proteice musculare prin activarea căii mTORC1. Leucina funcționează atât ca substrat pentru sinteza proteică, cât și ca un "trigger" molecular care activează procesele anabolice (43)(46).

Pathak și colaboratorii (2023) au investigat impactul suplimentării cu leucină în timpul restricției energetice asupra compoziției corporale și metabolismului glucozei. Studiul lor randomizat controlat a demonstrat că suplimentarea pe termen scurt cu leucină în timpul restricției energetice a rezultat într-o conservare mai mare a masei slabe și a țesutului moale slab, în special la bărbați, dar nu a afectat metabolismul glucozei (43).

Mecanismele prin care leucina protejează masa musculară în timpul deficitului energetic includ: (1) activarea mTORC1 și stimularea sintezei proteice, (2) inhibarea degradării proteice prin reducerea expresiei atrogin-1 și MuRF1, (3) promovarea biogenezei mitocondriale și a funcției mitocondriale prin activarea căii PGC-1α, și (4) îmbunătățirea captării și utilizării glucozei în țesuturile periferice prin activarea căii AMPK (46).

Timing-ul aportului proteic

Deși timing-ul aportului proteic (consumul în jurul sesiunii de antrenament) a fost considerat mult timp crucial pentru hipertrofia musculară, meta-analize recente au demonstrat că aportul proteic total zilnic este factorul determinant principal, iar efectele timing-ului sunt minore. Schoenfeld și Aragon (2013) au efectuat o meta-analiză care a demonstrat că, în ceea ce privește hipertrofia, aportul proteic total a fost cel mai puternic predictor al magnitudinii efectului (122)(125).

Aceste rezultate sugerează că, atunci când necesarul proteic total este îndeplinit, consumul imediat pre- și post-antrenament pare să fie o considerație minoră. Cu toate acestea, pentru indivizii în deficit caloric, distribuirea uniformă a aportului proteic pe parcursul zilei (4-5 mese echilibrate) poate fi optimă pentru maximizarea ratelor postprandiale de sinteză proteică musculară (119).

Exercițiul fizic și homeostazia musculară în deficit caloric

Antrenamentul de rezistență pentru conservarea masei musculare

Antrenamentul de rezistență reprezintă cel mai puternic stimul non-farmacologic pentru menținerea masei musculare în timpul restricției calorice. Murphy și colaboratorii (2018) au raportat că angajarea în antrenamentul de rezistență (3 zile/săptămână) în timpul unui deficit energetic moderat de 14 zile (300 kcal/zi) a crescut sinteza proteică miofibrilară comparativ cu deficitul energetic de unul singur (159).

O meta-analiză comprehensivă realizată de Murphy și colaboratorii (2021) a investigat efectele deficitului energetic prelungit asupra rezultatelor antrenamentului de rezistență. Analiza lor a demonstrat că câștigurile în masă slabă au fost afectate în grupurile cu deficit energetic comparativ cu grupurile de control (mărimea efectului = -0.57, p = 0.02), dar câștigurile de forță au fost comparabile între condiții (mărimea efectului = -0.31, p = 0.28) (60)(63).

Mai important, meta-regresia lor a demonstrat că un deficit energetic de aproximativ 500 kcal/zi a prevenit câștigurile în masa slabă. Autorii au concluzionat că indivizii care efectuează antrenament de rezistență pentru a construi masă slabă ar trebui să evite deficiența energetică prelungită, iar cei care efectuează antrenament de rezistență pentru a conserva masa slabă în timpul pierderii în greutate ar trebui să evite deficitele energetice >500 kcal/zi (60)(63).

Mecanismele moleculare ale efectelor protectoare ale exercițiului fizic

Exercițiul de rezistență activează multiple căi de semnalizare anabolică care pot contracara efectele catabolice ale deficitului energetic. Studiile au arătat că o sesiune acută de exercițiu de rezistență poate restabili sinteza proteică musculară la nivelurile observate în echilibru energetic, chiar în condiții de deficit caloric (69).

Kim și colaboratorii (2005) au investigat răspunsul sintezei proteice musculare la exercițiul de rezistență în stare antrenată versus neantrenată (61). Au observat că, în stare de post, exercițiul de rezistență a dus la o creștere de 132% a ratei de sinteză fracționată a proteinelor mixte (FSR) în piciorul neantrenat, dar doar o creștere de 21% în piciorul antrenat, sugerând o adaptare la antrenamentul cronic (61).

Carbone și colaboratorii (2019) au raportat că, după un deficit energetic de 21 zile de 40%, au observat o activare semnificativă a Akt, p70S6K, rpS6 și factorului de elongație eucariotă 2 după consumul unei mese mixte conținând proteine, deși activarea acestor factori nu a fost diferită de cea observată în timpul echilibrului energetic (159). Aceste rezultate sugerează că, deși semnalizarea mTORC1 poate fi activată în timpul deficitului energetic, eficiența traducerii sale în sinteză proteică musculară poate fi compromisă.

Celulele satelit și regenerarea musculară

Celulele satelit sunt celulele stem musculare rezidente care joacă un rol crucial în regenerarea și menținerea masei musculare. Cercetări recente au demonstrat că restricția calorică pe termen scurt poate avea efecte benefice asupra frecvenței și funcției celulelor satelit.

Cerletti și colaboratorii (2012) au demonstrat că 12 săptămâni de restricție calorică (40% reducere) la șoareci tineri și bătrâni au crescut semnificativ frecvența celulelor satelit pozitive pentru Pax7 și au îmbunătățit capacitatea miogenică în teste de formare a coloniilor ex vivo (~50-60% creștere) (100). Această funcție miogenică îmbunătățită a fost însoțită de o creștere a fracției de celule satelit care exprimă regulatorii conservați ai longevității/metabolismului Sirt1 și Foxo3a (100).

Mecanismele prin care restricția calorică îmbunătățește funcția celulelor satelit implică reprogramarea metabolică spre fosforilarea oxidativă și oxidarea acizilor grași. Celulele satelit de la șoarecii cu restricție calorică au prezentat creșterea semnificativă a ratei consumului de oxigen și scăderea dramatică a producției glicolitice de lactat, sugerând că sub restricție calorică, celulele satelit se bazează mai mult pe fosforilarea oxidativă decât pe glicoliză pentru producția de energie (100).

Mai mult, transplantul de celule satelit de la donatori supuși restricției calorice pe termen scurt a generat aproape de două ori mai multe miofibre derivate de la donor (exprimând distrofină) comparativ cu un număr egal de celule satelit de la șoareci control, semnificând o îmbunătățire substanțială a eficienței transplantului și a potențialului regenerativ in vivo (100).

Rolul miostatinei în reglarea masei musculare

Miostatina (MSTN), un membru al superfamiliei TGF-β, funcționează ca un regulator negativ al masei musculare scheletice. Miostatina reglează masa musculară cu acțiunea prin multiple căi de semnalizare care controlează creșterea musculară, inclusiv calea Smad2/3, care mediază în principal efectele catabolic proteice induse de miostatină (101)(104).

Tratamentul cu miostatină blochează calea IGF1/PI3K/Akt și activează FoxO1, conducând la expresia crescută a atrogin-1. Studii recente in vitro și in vivo au disectat rolul căii de semnalizare a miostatinei asupra degradării proteice musculare și au arătat că Smad2 și Smad3 sunt factori de transcripție care mediază efectul miostatinei asupra masei musculare (107).

Blocarea semnalizării miostatinei a demonstrat beneficii terapeutice potențiale în multiple condiții de pierdere musculară. Lee (2021) a cercetat starea actuală a eforturilor de a viza această cale pentru aplicații clinice, concluzionând că inhibarea miostatinei poate crește semnificativ masa musculară și poate reduce acumularea de grăsime (104). Interesant, vizarea acestei căi la șoareci a demonstrat efecte benefice asupra metabolismului glucozei în modelele genetice și induse prin dietă de obezitate și diabet zaharat tip 2 (104).

Concluzii

Homeostazia musculară în condiții de deficit caloric este un proces complex, reglat de multiple căi de semnalizare moleculară care guvernează echilibrul dintre sinteza și degradarea proteinelor musculare. Cercetările analizate în această lucrare demonstrează că restricția calorică perturbă acest echilibru fin prin reglarea negativă căilor anabolice (mTORC1, IGF-1/Akt) și activarea mecanismelor catabolice (sistemul ubiquitină-proteasom mediat de FoxO, autofagia indusă de AMPK).

Un aspect esențial evidențiat de literatura științifică este natura dependentă de doză și de durată a efectelor deficitului caloric asupra masei musculare. Deficite energetice moderate (până la 500 kcal/zi) pot fi tolerate relativ bine, în special când sunt combinate cu strategii nutriționale și de exercițiu adecvate, în timp ce deficite severe (>40% din necesarul energetic) conduc invariabil la pierderi semnificative ale masei musculare, chiar și în prezența aportului proteic crescut (60)(138).

Adaptările hormonale care însoțesc restricția calorică, inclusiv scăderea leptinei, hormonilor tiroidieni și IGF-1, contribuie la fenomenul de termogeneză adaptativă, care poate reduce eficiența pierderii în greutate și poate explica variabilitatea inter-individuală în răspunsul la restricția calorică (102)(137). Magnitudinea termogenezei adaptive în prima săptămână de restricție calorică poate prezice rezultatele ulterioare ale pierderii în greutate, sugerând că monitorizarea timpurie și intervențiile personalizate pot optimiza rezultatele terapeutice (137).

La nivel celular și molecular, restricția calorică induce modificări complexe în funcția mitocondrială, compoziția tipurilor de fibre musculare și activitatea celulelor satelit. Deși restricția calorică moderată poate îmbunătăți eficiența mitocondrială și poate crește frecvența și funcția celulelor satelit, restricția severă sau prelungită poate compromite aceste adaptări benefice (80)(100).

Strategiile nutriționale pentru protejarea masei musculare în timpul deficitului caloric ar trebui să includă:

1. Aport proteic crescut (1.6-3.1 g/kg/zi, scalat cu severitatea deficitului)

2. Distribuția uniformă a proteinelor pe parcursul zilei (4-5 mese)

3. Suplimentarea cu leucină sau alimente bogate în leucină pentru optimizarea stimulării mTORC1

4. Menținerea aportului adecvat de carbohidrați pentru a susține performanța în exercițiu și a preveni catabolismul excesiv

Antrenamentul de rezistență structurat reprezintă componenta esențială non-nutrițională pentru conservarea masei musculare în timpul restricției calorice. Dovezile științifice arată că exercițiul de rezistență de intensitate moderată până la mare, efectuat de 2-3 ori pe săptămână, poate atenua semnificativ pierderea masei musculare și poate chiar permite câștiguri modeste de masă musculară la indivizii supraponderali neantrenați (9)(60)(159).

Implicațiile practice ale acestor constatări sunt multiple. Pentru persoanele care urmăresc pierderea în greutate, menținerea masei musculare ar trebui să fie o prioritate egală cu pierderea masei grase, deoarece masa musculară păstrată susține rata metabolică bazală, performanța funcțională și calitatea vieții pe termen lung. Pentru atleții care trebuie să-și reducă greutatea corporală menținând în același timp performanța, deficitele energetice trebuie să fie moderate (reducere cu <500 kcal/zi), combinate cu aport proteic foarte mare (2.3-3.1 g/kg FFM) și antrenament de rezistență periodic.

Cercetări viitoare ar trebui să se concentreze pe:

1. Identificarea biomarkerilor predictivi ai termogenezei adaptive pentru personalizarea intervențiilor

2. Elucidarea mecanismelor moleculare care diferențiază răspunsul individual la restricția calorică

3. Dezvoltarea intervențiilor farmacologice care pot proteja masa musculară fără a compromite pierderea masei grase

4. Investigarea efectelor pe termen lung ale restricției calorice intermitente versus continue asupra homeostaziei musculare

5. Clarificarea rolului specific al diferitelor tipuri de fibre musculare în răspunsul la deficit caloric

În concluzie, homeostazia musculară în condiții de deficit caloric reprezintă un echilibru delicat între nevoia organismului de a conserva energie și necesitatea de a menține funcția musculară. Înțelegerea mecanismelor moleculare și celulare care guvernează acest proces este esențială pentru dezvoltarea strategiilor eficiente de management al greutății corporale care optimizează compoziția corporală și păstrează sănătatea musculară pe termen lung.

Bibliografie

1. Bonaldo P, Sandri M. Cellular and molecular mechanisms of muscle atrophy. Disease Models & Mechanisms. 2013;6(1):25–39.

2. Nicolaisen TS, Hanssen MJW, Heine M, Åström MB, Johnsen GMI, Jørgensen NB, et al. Dietary protein restriction elevates FGF21 levels and stimulates energy expenditure. Nature Metabolism. 2025;7(3):412–425.

3. Silva KAS, Soares AGN, Matos A, Costa MM, Ferreira ACD, Moura AS. Caloric restriction is associated with preservation of muscle strength in experimental cancer cachexia. Aging. 2018;10(12):4043–4056.

4. Most J, Tosti V, Redman LM, Fontana L. Calorie restriction in humans: An update. Ageing Research Reviews. 2017;39:36–45.

5. Hector AJ, McGlory C, Damas F, Mazara N, Baker SK, Phillips SM. Pronounced energy restriction with elevated protein intake results in no change in proteolysis and reductions in skeletal muscle protein synthesis that are mitigated by resistance exercise. FASEB Journal. 2018;32(1):265–275.

6. Pownall HJ, Bray GA, Wagenknecht LE, Walkup MP, Heshka S, Hubbard VS, et al. The impact and utility of very low-calorie diets: the role of exercise and protein in preserving fat-free mass. Obesity. 2023;31(Suppl 1):79–91.

7. Lecker SH, Goldberg AL, Mitch WE. Protein degradation by the ubiquitin–proteasome pathway in normal and disease states. Journal of the American Society of Nephrology. 2006;17(7):1807–1819.

8. Pasiakos SM, Vislocky LM, Carbone JW, Altieri N, Konopelski K, Freake HC, et al. Acute energy deprivation affects skeletal muscle protein synthesis and associated intracellular signaling proteins in physically active adults. Journal of Nutrition. 2010;140(4):745–751.

9. Weinheimer EM, Sands LP, Campbell WW. A systematic review of the separate and combined effects of energy restriction and exercise on fat-free mass in middle-aged and older adults: implications for sarcopenic obesity. Nutrition Reviews. 2010;68(7):375–388.

10. Barzilai N, Huffman DM, Muzumdar RH, Bartke A. The critical role of metabolic pathways in aging. Diabetes. 2012;61(6):1315–1322.

11. Brooks GA, Mercier J. Balance of carbohydrate and lipid utilization during exercise: the "crossover" concept. Journal of Applied Physiology. 1994;76(6):2253–2261.

12. Boyle J, Utzschneider KM. Caloric restriction and muscle regeneration. Harvard Stem Cell Institute. 2019. Available from: https://hsci.harvard.edu/caloric-restriction-and-muscle-regeneration

13. Castets P, Rüegg MA. MTOR a guardian of muscle mass in chronic kidney disease. Nature Reviews Nephrology. 2013;9(4):201–202.

14. Loenneke JP, Loprinzi PD, Murphy CH, Phillips SM. Per meal dose and frequency of protein consumption is associated with lean mass and muscle performance. Clinical Nutrition. 2016;35(6):1506–1511.

15. Aragon AA, Schoenfeld BJ. Nutrient timing revisited: is there a post-exercise anabolic window? Journal of the International Society of Sports Nutrition. 2013;10(1):5.

16. Pasiakos SM, Vislocky LM, Carbone JW, Altieri N, Konopelski K, Freake HC, et al. Acute energy deprivation affects skeletal muscle protein synthesis and associated intracellular signaling proteins in physically active adults. Journal of Nutrition. 2010;140(4):745–751.

17. Silva KAS, Soares AGN, Matos A, Costa MM, Ferreira ACD, Moura AS. Caloric restriction is associated with preservation of muscle strength in experimental cancer cachexia. Aging. 2018;10(12):4043–4056.

18. Hector AJ, McGlory C, Damas F, Mazara N, Baker SK, Phillips SM. Pronounced energy restriction with elevated protein intake results in no change in proteolysis and reductions in skeletal muscle protein synthesis that are mitigated by resistance exercise. FASEB Journal. 2018;32(1):265–275.

19. Redman LM, Smith SR, Burton JH, Martin CK, Il'yasova D, Ravussin E. Metabolic slowing and reduced oxidative damage with sustained caloric restriction support the rate of living and oxidative damage theories of aging. Cell Metabolism. 2018;27(4):805–815.

20. Müller MJ, Bosy-Westphal A. Adaptive thermogenesis with weight loss in humans. Obesity. 2013;21(2):218–228.

21. Margolis LM, Rivas DA, Berrone M, Ezzyat Y, Young AJ, McClung JP, et al. Prolonged calorie restriction downregulates skeletal muscle mTORC1 signaling independent of dietary protein intake and associated microRNA expression. Frontiers in Physiology. 2016;7:445.

22. Jørgensen SB, Richter EA, Wojtaszewski JFP. Role of AMPK in skeletal muscle metabolic regulation and adaptation in relation to exercise. Journal of Physiology. 2006;574(1):17–31.

23. Ogata T, Oishi Y, Higuchi M, Muraoka I. Fasting-related autophagic response in slow- and fast-twitch skeletal muscle. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2010;394(1):136–140.

24. Drake JC, Wilson RJ, Yan Z. Molecular mechanisms for mitochondrial adaptation to exercise training in skeletal muscle. FASEB Journal. 2016;30(1):13–22.

25. Reichart D, Magnussen C, Zeller T, Blankenberg S. Dilated cardiomyopathy: from epidemiologic to genetic phenotypes. Journal of Internal Medicine. 2019;286(4):362–372.

26. Fritzen AM, Frøsig C, Jeppesen J, Jensen TE, Lundsgaard AM, Serup AK, et al. Role of AMPK in regulation of LC3 lipidation as a marker of autophagy in skeletal muscle. Cellular Signalling. 2016;28(6):663–674.

27. Memme JM, Erlich AT, Phukan G, Hood DA. Exercise and mitochondrial health. Journal of Physiology. 2021;599(3):803–817.

28. Jäger S, Handschin C, St-Pierre J, Spiegelman BM. AMP-activated protein kinase (AMPK) action in skeletal muscle via direct phosphorylation of PGC-1α. Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2007;104(29):12017–12022.

29. Laker RC, Drake JC, Wilson RJ, Lira VA, Lewellen BM, Ryall KA, et al. Ampk phosphorylation of Ulk1 is required for targeting of mitochondria to lysosomes in exercise-induced mitophagy. Nature Communications. 2017;8:548.

30. Vainshtein A, Sandri M. Signaling pathways that control muscle mass. International Journal of Molecular Sciences. 2020;21(13):4759.

31. González A, Hall MN, Lin SC, Hardie DG. AMPK and TOR: The Yin and Yang of cellular nutrient sensing and growth control. Cell Metabolism. 2020;31(3):472–492.

32. Bai Y, Li H, Dong J. Up-regulation of miR-199a-5p protects spinal cord against ischemia/reperfusion-induced injury via downregulation of ECE1 in rat. Cellular and Molecular Neurobiology. 2019;39(8):1293–1303.

33. Bodine SC, Stitt TN, Gonzalez M, Kline WO, Stover GL, Bauerlein R, et al. Akt/mTOR pathway is a crucial regulator of skeletal muscle hypertrophy and can prevent muscle atrophy in vivo. Nature Cell Biology. 2001;3(11):1014–1019.

34. García-Prat L, Martínez-Vicente M, Perdiguero E, Ortet L, Rodríguez-Ubreva J, Rebollo E, et al. Autophagy maintains stemness by preventing senescence. Nature. 2016;529(7584):37–42.

35. Masiero E, Agatea L, Mammucari C, Blaauw B, Loro E, Komatsu M, et al. Autophagy is required to maintain muscle mass. Cell Metabolism. 2009;10(6):507–515.

36. Drake JC, Yan Z. Mitophagy in maintaining skeletal muscle mitochondrial proteostasis and metabolic health with ageing. Journal of Physiology. 2017;595(20):6391–6399.

37. Yoon YS, Lee MW, Ryu D, Kim JH, Ma H, Seo WY, et al. Adenosine monophosphate activated protein kinase and its emerging role in developmental and degenerative diseases of the nervous system. Frontiers in Pharmacology. 2022;13:947387.

38. Soeters MR, Soeters PB, Schooneman MG, Houten SM, Romijn JA. Adaptive reciprocity of lipid and glucose metabolism in human short-term starvation. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. 2012;303(12):E1397–E1407.

39. Luo L, Lu AM, Wang Y, Hong A, Chen Y, Hu J, et al. The role of mammalian target of rapamycin (mTOR) and adenosine monophosphate activated protein kinase (AMPK) signaling in adaptive response to fasting and refeeding. Cureus. 2024;16(11):e73715.

40. Wang H, Zhang H, Sun L. Intermittent fasting reduces mouse body fat while maintaining muscle mass by regulating protein synthesis and autophagy through the mTOR pathway. Nutrition. 2023;115:112164.

41. Sandri M, Sandri C, Gilbert A, Skurk C, Calabria E, Picard A, et al. Foxo transcription factors induce the atrophy-related ubiquitin ligase atrogin-1 and cause skeletal muscle atrophy. Cell. 2004;117(3):399–412.

42. Chen CN, Brown-Borg HM, Rakoczy SG, Ferrington DA, Thompson LV. Age-dependent effects of caloric restriction on mTOR and ubiquitin-proteasome pathways in skeletal muscle. GeroScience. 2019;41(4):871–880.

43. Pathak K, Hamze Z, Grindley R, Naughton DP, Barker ME, Tan GD. The impact of leucine supplementation on body composition in energy restriction: a systematic review and meta-analysis. European Journal of Clinical Nutrition. 2024;78(2):97–106.

44. Sandri M, Sandri C, Gilbert A, Skurk C, Calabria E, Picard A, et al. Foxo transcription factors induce the atrophy-related ubiquitin ligase atrogin-1 and cause skeletal muscle atrophy. Cell. 2004;117(3):399–412.

45. Kim JA, Wei Y, Sowers JR. Role of mitochondrial dysfunction in insulin resistance. Circulation Research. 2008;102(4):401–414.

46. Rehman SU, Ali R, Zhang H, Zafar MH, Wang M. Research progress in the role and mechanism of Leucine in regulating animal growth and development. Frontiers in Physiology. 2023;14:1252089.

47. Sanchez AMJ, Candau RB, Bernardi H. FoxO3a preferentially induces p27Kip1 expression while impairing muscle precursor cell-cycle progression. Muscle & Nerve. 2010;42(6):878–887.

48. Bodine SC, Baehr LM. Skeletal muscle atrophy and the E3 ubiquitin ligases MuRF1 and MAFbx/atrogin-1. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. 2014;307(6):E469–E484.

49. Burd NA, Gorissen SH, van Loon LJC. Anabolic resistance of muscle protein synthesis with aging. Exercise and Sport Sciences Reviews. 2013;41(3):169–173.

50. Hong S, Chang Y, Jung HS, Yun KE, Shin H, Ryu S. Relative muscle mass and the risk of incident type 2 diabetes: A cohort study. PLoS One. 2017;12(11):e0188650.

51. Chen Z, Zhao C, Liu P, Huang H, Zhang S, Wang X, et al. Lifelong dietary protein restriction induces denervation and oxidative stress-mediated skeletal muscle atrophy in aged rats. Free Radical Biology and Medicine. 2024;226:82–95.

52. Goodman CA, McNally RM, Hoffmann FM, Hornberger TA. Smad3 induces atrogin-1, inhibits mTOR and protein synthesis, and promotes muscle atrophy in vivo. Molecular Endocrinology. 2013;27(11):1946–1957.

53. Tezze C, Romanello V, Sandri M. FGF21 as modulator of metabolism: implications for the treatment of metabolic disorders. Expert Opinion on Therapeutic Targets. 2019;23(1):81–88.

54. Morton RW, Sato K, Gallaugher MPB, Oikawa SY, McNicholas PD, Fujita S, et al. Muscle androgen receptor content but not systemic hormones is associated with resistance training-induced skeletal muscle hypertrophy in healthy, young men. Frontiers in Physiology. 2018;9:1373.

55. Milan G, Romanello V, Pescatore F, Armani A, Paik JH, Frasson L, et al. Regulation of autophagy and the ubiquitin-proteasome system by the FoxO transcriptional network during muscle atrophy. Nature Communications. 2015;6:6670.

56. Murton AJ, Greenhaff PL. Physiological control of muscle mass in humans during resistance exercise, disuse and rehabilitation. Current Opinion in Clinical Nutrition & Metabolic Care. 2013;16(3):281–286.

57. Kitajima Y, Yoshioka K, Suzuki N. The ubiquitin-proteasome system in regulation of the skeletal muscle homeostasis and atrophy: from basic science to disorders. Journal of Physiological Sciences. 2020;70(1):40.

58. Sandri M, Sandri C, Gilbert A, Skurk C, Calabria E, Picard A, et al. Foxo transcription factors induce the atrophy-related ubiquitin ligase atrogin-1 and cause skeletal muscle atrophy. Cell. 2004;117(3):399–412.

59. Bonaldo P, Sandri M. Cellular and molecular mechanisms of muscle atrophy. Disease Models & Mechanisms. 2013;6(1):25–39.

60. Murphy CH, Churchward-Venne TA, Mitchell CJ, Kolar NM, Kassis A, Karagounis LG, et al. Energy deficiency impairs resistance training gains in lean mass but not strength: A meta-analysis and meta-regression. Scandinavian Journal of Medicine & Science in Sports. 2021;31(1):125–137.

61. Kim PL, Staron RS, Phillips SM. Fasted-state skeletal muscle protein synthesis after resistance exercise is altered with training. Journal of Physiology. 2005;568(1):283–290.

62. Schiaffino S, Mammucari C. Regulation of skeletal muscle growth by the IGF1-Akt/PKB pathway: insights from genetic models. Skeletal Muscle. 2011;1(1):4.

63. Murphy CH, Churchward-Venne TA, Mitchell CJ, Kolar NM, Kassis A, Karagounis LG, et al. Energy deficiency impairs resistance training gains in lean mass but not strength: A meta-analysis and meta-regression. Scandinavian Journal of Medicine & Science in Sports. 2021;31(1):125–137.

64. Phillips SM. Protein requirements and supplementation in strength sports. Nutrition. 2004;20(7-8):689–695.

65. Lee S, Barton ER, Sweeney HL, Farrar RP. Viral expression of insulin-like growth factor-I enhances muscle hypertrophy in resistance-trained rats. Journal of Applied Physiology. 2004;96(3):1097–1104.

66. Trommelen J, van Loon LJC. Pre-sleep protein ingestion to improve the skeletal muscle adaptive response to exercise training. Nutrients. 2016;8(12):763.

67. Breen L, Phillips SM. Skeletal muscle protein metabolism in the elderly: Interventions to counteract the 'anabolic resistance' of ageing. Nutrition & Metabolism. 2011;8:68.

68. Pedersen BK, Febbraio MA. Muscles, exercise and obesity: skeletal muscle as a secretory organ. Nature Reviews Endocrinology. 2012;8(8):457–465.

69. Areta JL, Burke LM, Ross ML, Camera DM, West DWD, Broad EM, et al. Timing and distribution of protein ingestion during prolonged recovery from resistance exercise alters myofibrillar protein synthesis. Journal of Physiology. 2013;591(9):2319–2331.

70. Kistner TM, Pedersen BK, Lieberman DE. Interleukin 6 as an energy allocator in muscle tissue. Nature Metabolism. 2022;4(2):170–179.

71. Deer RR, Volpi E. Protein intake and muscle function in older adults. Current Opinion in Clinical Nutrition & Metabolic Care. 2015;18(3):248–253.

72. Murphy CH, Churchward-Venne TA, Mitchell CJ, Kolar NM, Kassis A, Karagounis LG, et al. Energy deficiency impairs resistance training gains in lean mass but not strength: A meta-analysis and meta-regression. Scandinavian Journal of Medicine & Science in Sports. 2021;31(1):125–137.

73. Fouque D, Holt S, Guebre-Egziabher F, Nakao T, Vianey-Saban C, Hadj-Aissa A, et al. Relationship between serum branched-chain amino acids and other amino acids in uremia. Journal of Renal Nutrition. 2006;16(3):208–213.

74. Shad BJ, Thompson JL, Breen L. Does the muscle protein synthetic response to exercise and amino acid-based nutrition diminish with advancing age? A systematic review. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. 2016;311(5):E803–E817.

75. Pasiakos SM, Cao JJ, Margolis LM, Sauter ER, Whigham LD, McClung JP, et al. Effects of high-protein diets on fat-free mass and muscle protein synthesis following weight loss: a randomized controlled trial. FASEB Journal. 2013;27(9):3837–3847.

76. van Vliet S, Shy EL, Abou Sawan S, Beals JW, West DW, Skinner SK, et al. Consumption of whole eggs promotes greater stimulation of postexercise muscle protein synthesis than consumption of isonitrogenous amounts of egg whites in young men. American Journal of Clinical Nutrition. 2017;106(6):1401–1412.

77. Glass DJ. Signalling pathways that mediate skeletal muscle hypertrophy and atrophy. Nature Cell Biology. 2003;5(2):87–90.

78. Slater GJ, Dieter BP, Marsh DJ, Helms ER, Shaw G, Iraki J. Is an energy surplus required to maximize skeletal muscle hypertrophy associated with resistance training. Frontiers in Nutrition. 2019;6:131.

79. Long YC, Cheng Z, Copps KD, White MF. Insulin receptor substrates Irs1 and Irs2 coordinate skeletal muscle growth and metabolism via the Akt and AMPK pathways. Molecular and Cellular Biology. 2011;31(3):430–441.

80. Civitarese AE, Carling S, Heilbronn LK, Hulver MH, Ukropcova B, Deutsch WA, et al. Calorie restriction increases muscle mitochondrial biogenesis in healthy humans. PLoS Medicine. 2007;4(3):e76.

81. Vegiopoulos A, Herzig S. Glucocorticoids, metabolism and metabolic diseases. Molecular and Cellular Endocrinology. 2007;275(1-2):43–61.

82. Patel HJ, Patel BM. TNF-α and cancer cachexia: Molecular insights and clinical implications. Life Sciences. 2017;170:56–63.

83. Heilbronn LK, de Jonge L, Frisard MI, DeLany JP, Larson-Meyer DE, Rood J, et al. Effect of 6-month calorie restriction on biomarkers of longevity, metabolic adaptation, and oxidative stress in overweight individuals: a randomized controlled trial. JAMA. 2006;295(13):1539–1548.

84. Yang L, Li P, Fu S, Calay ES, Hotamisligil GS. Defective hepatic autophagy in obesity promotes ER stress and causes insulin resistance. Cell Metabolism. 2010;11(6):467–478.

85. Penna F, Ballarò R, Costelli P. The redox balance: a target for interventions against muscle wasting in cancer cachexia? Antioxidants & Redox Signaling. 2020;33(8):542–558.

86. López-Lluch G, Hunt N, Jones B, Zhu M, Jamieson H, Hilmer S, et al. Calorie restriction induces mitochondrial biogenesis and bioenergetic efficiency. Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2006;103(6):1768–1773.

87. Sun H, Saeedi P, Karuranga S, Pinkepank M, Ogurtsova K, Duncan BB, et al. Glucocorticoids differentially regulate degradation of MyoD and Id1 by N-terminal ubiquitination to promote muscle protein catabolism. Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2008;105(9):3339–3344.

88. Prado CM, Antoun S, Sawyer MB, Baracos VE. Two faces of drug therapy in cancer: drug-related lean tissue loss and its adverse consequences to survival and toxicity. Current Opinion in Clinical Nutrition & Metabolic Care. 2011;14(3):250–254.

89. López-Lluch G, Irusta PM, Navas P, de Cabo R. Mitochondrial biogenesis and healthy aging. Experimental Gerontology. 2008;43(9):813–819.

90. Schakman O, Kalista S, Barbé C, Loumaye A, Thissen JP. Glucocorticoid-induced skeletal muscle atrophy. International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 2013;45(10):2163–2172.

91. Pin F, Couch ME, Bonetto A. Preservation of muscle mass as a strategy to reduce the toxic effects of cancer chemotherapy on body composition. Current Opinion in Supportive and Palliative Care. 2018;12(4):420–426.

92. Weiss EP, Racette SB, Villareal DT, Fontana L, Steger-May K, Schechtman KB, et al. Calorie restriction but not exercise-induced reductions in fat mass decrease plasma triiodothyronine concentrations: a randomized controlled trial. Rejuvenation Research. 2008;11(3):605–609.

93. Ma K, Mallidis C, Bhasin S, Mahabadi V, Artaza J, Gonzalez-Cadavid N, et al. Glucocorticoid-induced skeletal muscle atrophy is associated with upregulation of myostatin gene expression. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. 2003;285(2):E363–E371.

94. Gomes MD, Lecker SH, Jagoe RT, Navon A, Goldberg AL. Atrogin-1, a muscle-specific F-box protein highly expressed during muscle atrophy. Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2001;98(25):14440–14445.

95. Roa Dueñas OH, Bingula R, Loewen A, Mota BEF, Salvi PS, Saran U, et al. Impact of dietary restriction on mitochondria, heart, and endothelial function: an overview. Frontiers in Physiology. 2021;12:768383.

96. Sun H, Saeedi P, Karuranga S, Pinkepank M, Ogurtsova K, Duncan BB, et al. Glucocorticoids differentially regulate degradation of MyoD and Id1 by N-terminal ubiquitination to promote muscle protein catabolism. Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2008;105(9):3339–3344.

97. Flint TR, Janowitz T, Connell CM, Roberts EW, Denton AE, Coll AP, et al. Tumor-induced IL-6 reprograms host metabolism to suppress anti-tumor immunity. Cell Metabolism. 2016;24(5):672–684.

98. Civitarese AE, Carling S, Heilbronn LK, Hulver MH, Ukropcova B, Deutsch WA, et al. Calorie restriction increases muscle mitochondrial biogenesis in healthy humans. PLoS Medicine. 2007;4(3):e76.

99. Sun H, Saeedi P, Karuranga S, Pinkepank M, Ogurtsova K, Duncan BB, et al. Glucocorticoids differentially regulate degradation of MyoD and Id1 by N-terminal ubiquitination to promote muscle protein catabolism. Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2008;105(9):3339–3344.

100. Cerletti M, Jang YC, Finley LWS, Haigis MC, Wagers AJ. Short-term calorie restriction enhances skeletal muscle stem cell function. Cell Stem Cell. 2012;10(5):515–519.

101. Baig MH, Ahmad K, Moon JS, Park SY, Lim JH, Chun HJ, et al. Myostatin and its regulation: A comprehensive review of myostatin inhibiting strategies. Frontiers in Physiology. 2022;13:876078.

102. Lecoultre V, Ravussin E, Redman LM. The fall in leptin concentration is a major determinant of the metabolic adaptation induced by caloric restriction independently of the changes in leptin circadian rhythms. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2011;96(9):E1512–E1516.

103. Brunet A, Bonni A, Zigmond MJ, Lin MZ, Juo P, Hu LS, et al. Akt promotes cell survival by phosphorylating and inhibiting a Forkhead transcription factor. Cell. 1999;96(6):857–868.

104. Lee SJ. Targeting the myostatin signaling pathway to treat muscle wasting diseases. Journal of Clinical Investigation. 2021;131(12):e148372.

105. Rosenbaum M, Goldsmith R, Bloomfield D, Magnano A, Weimer L, Heymsfield S, et al. Low-dose leptin reverses skeletal muscle, autonomic, and neuroendocrine adaptations to maintenance of reduced weight. Journal of Clinical Investigation. 2005;115(12):3579–3586.

106. Conboy IM, Conboy MJ, Wagers AJ, Girma ER, Weissman IL, Rando TA. Rejuvenation of aged progenitor cells by exposure to a young systemic environment. Nature. 2005;433(7027):760–764.

107. Chen MM, Zhao YP, Zhao Y, Deng SL, Yu K. Regulation of Myostatin on the Growth and Development of Skeletal Muscle. Frontiers in Cell and Developmental Biology. 2021;9:785712.

108. Trexler ET, Smith-Ryan AE, Norton LE. Metabolic adaptation to weight loss: implications for the athlete. Journal of the International Society of Sports Nutrition. 2014;11(1):7.

109. Liu Y, Zhang Y, Bao L, Yang J, Xu J, Wang H, et al. Caloric restriction delays age-related muscle atrophy by regulating myogenesis and autophagy flux. Frontiers in Medicine. 2023;9:1027055.

110. Gonzalez-Freire M, de Cabo R, Studenski SA, Ferrucci L. The neuromuscular junction: aging at the crossroad between nerves and muscle. Frontiers in Aging Neuroscience. 2014;6:208.

111. Redman LM, Heilbronn LK, Martin CK, de Jonge L, Williamson DA, Delany JP, et al. Metabolic and behavioral compensations in response to caloric restriction: implications for the maintenance of weight loss. PLoS One. 2009;4(2):e4377.

112. Sousa-Victor P, Gutarra S, García-Prat L, Rodriguez-Ubreva J, Ortet L, Ruiz-Bonilla V, et al. Geriatric muscle stem cells switch reversible quiescence into senescence. Nature. 2014;506(7488):316–321.

113. Zhang Y, Xie Y, Berglund ED, Coate KC, He TT, Katafuchi T, et al. The starvation hormone, fibroblast growth factor-21, extends lifespan in mice. eLife. 2012;1:e00065.

114. Fontana L, Weiss EP, Villareal DT, Klein S, Holloszy JO. Long-term effects of calorie or protein restriction on serum IGF-1 and IGFBP-3 concentration in humans. Aging Cell. 2008;7(5):681–687.

115. Hernandez-Segura A, Nehme J, Demaria M. Hallmarks of cellular senescence. Trends in Cell Biology. 2018;28(6):436–453.

116. McPherron AC, Lawler AM, Lee SJ. Regulation of skeletal muscle mass in mice by a new TGF-beta superfamily member. Nature. 1997;387(6628):83–90.

117. Redman LM, Heilbronn LK, Martin CK, Alfonso A, Smith SR, Ravussin E. Effect of calorie restriction with or without exercise on body composition and fat distribution. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2007;92(3):865–872.

118. Blaauw B, Schiaffino S, Reggiani C. Mechanisms modulating skeletal muscle phenotype. Comprehensive Physiology. 2013;3(4):1645–1687.

119. Aragon AA, Tipton KD, Schoenfeld BJ. Nutrient timing: a garage door of opportunity? Nutrients. 2022;14(9):1948.

120. Phillips SM, Chevalier S, Leidy HJ. Protein "requirements" beyond the RDA: implications for optimizing health. Applied Physiology, Nutrition, and Metabolism. 2016;41(5):565–572.

121. Helms ER, Zinn C, Rowlands DS, Brown SR. A systematic review of dietary protein during caloric restriction in resistance trained lean athletes: a case for higher intakes. International Journal of Sport Nutrition and Exercise Metabolism. 2014;24(2):127–138.

122. Schoenfeld BJ, Aragon AA, Krieger JW. The effect of protein timing on muscle strength and hypertrophy: a meta-analysis. Journal of the International Society of Sports Nutrition. 2013;10:53.

123. Longland TM, Oikawa SY, Mitchell CJ, Devries MC, Phillips SM. Higher compared with lower dietary protein during an energy deficit combined with intense exercise promotes greater lean mass gain and fat mass loss: a randomized trial. American Journal of Clinical Nutrition. 2016;103(3):738–746.

124. Schiaffino S, Reggiani C. Fiber types in mammalian skeletal muscles. Physiological Reviews. 2011;91(4):1447–1531.

125. Schoenfeld BJ, Aragon AA, Krieger JW. The effect of protein timing on muscle strength and hypertrophy: a meta-analysis. Journal of the International Society of Sports Nutrition. 2013;10:53.

126. Jensen MD, Ryan DH, Apovian CM, Ard JD, Comuzzie AG, Donato KA, et al. 2013 AHA/ACC/TOS guideline for the management of overweight and obesity in adults. Circulation. 2014;129(25 Suppl 2):S102–S138.

127. Seimon RV, Roekenes JA, Zibellini J, Zhu B, Gibson AA, Hills AP, et al. Do intermittent diets provide physiological benefits over continuous diets for weight loss? A systematic review of clinical trials. Molecular and Cellular Endocrinology. 2015;418(Pt 2):153–172.

128. West DWD, Burd NA, Tang JE, Moore DR, Staples AW, Holwerda AM, et al. Elevating MPS with resistance exercise and protein ingestion: alternative or additive? Medicine & Science in Sports & Exercise. 2009;41(10):1937–1944.

129. Layman DK. Dietary guidelines should reflect new understandings about adult protein needs. Nutrition & Metabolism. 2009;6:12.

130. Churchward-Venne TA, Burd NA, Phillips SM. Nutritional regulation of muscle protein synthesis with resistance exercise: strategies to enhance anabolism. Nutrition & Metabolism. 2012;9:40.

131. Pikosky MA, Smith TJ, Grediagin A, Castaneda-Sceppa C, Byerley L, Glickman EL, et al. Increased protein maintains nitrogen balance during exercise-induced energy deficit. Medicine & Science in Sports & Exercise. 2008;40(3):505–512.

132. Mettler S, Mitchell N, Tipton KD. Increased protein intake reduces lean body mass loss during weight loss in athletes. Medicine & Science in Sports & Exercise. 2010;42(2):326–337.

133. Witard OC, Jackman SR, Breen L, Smith K, Selby A, Tipton KD. Myofibrillar muscle protein synthesis rates subsequent to a meal in response to increasing doses of whey protein at rest and after resistance exercise. American Journal of Clinical Nutrition. 2014;99(1):86–95.

134. Rossow LM, Fukuda DH, Fahs CA, Loenneke JP, Stout JR. Natural bodybuilding competition preparation and recovery: a 12-month case study. International Journal of Sports Physiology and Performance. 2013;8(5):582–592.

135. Garthe I, Raastad T, Refsnes PE, Koivisto A, Sundgot-Borgen J. Effect of two different weight-loss rates on body composition and strength and power-related performance in elite athletes. International Journal of Sport Nutrition and Exercise Metabolism. 2011;21(2):97–104.

136. Mitchell CJ, Churchward-Venne TA, West DWD, Burd NA, Breen L, Baker SK, et al. Resistance exercise load does not determine training-mediated hypertrophic gains in young men. Journal of Applied Physiology. 2012;113(1):71–77.

137. Müller MJ, Enderle J, Pourhassan M, Braun W, Eggeling B, Lagerpusch M, et al. Metabolic adaptation to caloric restriction and subsequent refeeding: the Minnesota Starvation Experiment revisited. American Journal of Clinical Nutrition. 2015;102(4):807–819.

138. Carbone JW, McClung JP, Pasiakos SM. Skeletal muscle responses to negative energy balance: effects of dietary protein. Advances in Nutrition. 2012;3(2):119–126.

139. Faitg J, Davoine AL, Jager J, Nay K, Bouzakri K, Cormont M, et al. Effects of Aging and Caloric Restriction on Fiber Type Composition, Mitochondrial Morphology and Dynamics in Rat Oxidative and Glycolytic Muscles. Frontiers in Physiology. 2019;10:420.

140. Müller MJ, Enderle J, Bosy-Westphal A. Changes in energy expenditure with weight gain and weight loss in humans. Current Obesity Reports. 2016;5(4):413–423.

141. Stefan N, Kantartzis K, Machann J, Schick F, Thamer C, Rittig K, et al. Identification and characterization of metabolically benign obesity in humans. Archives of Internal Medicine. 2008;168(15):1609–1616.

142. Busquets S, Almendro V, Barreiro E, Figueras M, Argilés JM, López-Soriano FJ. Activation of UCPs gene expression in skeletal muscle can be independent of both circulating fatty acids and uncoupling proteins in muscle. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. 2005;289(5):E898–E904.

143. De Andrade PBM, Neff LA, Strosova MK, Arsenijevic D, Patthey-Vuadens O, Scapozza L, et al. Caloric restriction induces energy-sparing alterations in skeletal muscle contraction, fiber composition and local thyroid hormone metabolism that persist during catch-up fat upon refeeding. Frontiers in Physiology. 2015;6:254.

144. González-Muniesa P, Mártinez-González MA, Hu FB, Després JP, Matsuzawa Y, Loos RJF, et al. Obesity. Nature Reviews Disease Primers. 2017;3:17034.

145. Young VR, Marchini JS, Cortiella J. Assessment of protein nutritional status. Journal of Nutrition. 1990;120(Suppl 11):1496–1502.

146. Loenneke JP, Loprinzi PD, Murphy CH, Phillips SM. Per meal dose and frequency of protein consumption is associated with lean mass and muscle performance. Clinical Nutrition. 2016;35(6):1506–1511.

147. Lam YY, Ravussin E. Analysis of energy metabolism in humans: A review of methodologies. Molecular Metabolism. 2016;5(11):1057–1071.

148. Lowery LM, Wilson JM, Sharp MH, Irwin CG, Rauch JT, Simmons ZJ, et al. The effects of exogenous ketone supplementation on blood ketone, glucose, triglyceride, and lipoprotein levels in Sprague-Dawley rats. Nutrition & Metabolism. 2017;14:62.

149. Pette D, Staron RS. Myosin isoforms, muscle fiber types, and transitions. Microscopy Research and Technique. 2000;50(6):500–509.

150. Johannsen DL, Redman LM, Ravussin E. The role of sleep in the regulation of body weight. Molecular and Cellular Endocrinology. 2015;418(Pt 2):101–107.

151. Pasiakos SM, Cao JJ, Margolis LM, Sauter ER, Whigham LD, McClung JP, et al. Effects of high-protein diets on fat-free mass and muscle protein synthesis following weight loss: a randomized controlled trial. FASEB Journal. 2013;27(9):3837–3847.

152. Bottinelli R, Reggiani C. Human skeletal muscle fibres: molecular and functional diversity. Progress in Biophysics and Molecular Biology. 2000;73(2-4):195–262.

153. Cannon B, Nedergaard J. Brown adipose tissue: function and physiological significance. Physiological Reviews. 2004;84(1):277–359.

154. Zhang Y, Liu C, Zhao Y, Zhang X, Li B, Cui R. The effects of calorie restriction in depression and potential mechanisms. Current Neuropharmacology. 2015;13(4):536–542.

155. Ham DJ, Börsch A, Chojnowska K, Lin S, Leuchtmann AB, Ham AS, et al. Distinct and additive effects of calorie restriction and rapamycin in aging skeletal muscle. Nature Communications. 2022;13:2025.

156. Rudrappa SS, Wilkinson DJ, Greenhaff PL, Smith K, Idris I, Atherton PJ. Human skeletal muscle disuse atrophy: effects on muscle protein synthesis, breakdown, and insulin resistance—a qualitative review. Frontiers in Physiology. 2016;7:361.

157. De Andrade PBM, Neff LA, Strosova MK, Arsenijevic D, Patthey-Vuadens O, Scapozza L, et al. Caloric restriction induces energy-sparing alterations in skeletal muscle contraction, fiber composition and local thyroid hormone metabolism that persist during catch-up fat upon refeeding. Frontiers in Physiology. 2015;6:254.

158. Pasiakos SM, Berryman CE, Carbone JW, McClung HL, McClung JP, Margolis LM, et al. Repeated bouts of severe energy restriction suppress intramuscular myofibrillar protein synthetic responses at rest and post-resistance exercise. Journal of Applied Physiology. 2014;116(5):530–541.

159. Carbone JW, Pasiakos SM, Vislocky LM, Anderson JM, Rodriguez NR. Effects of short-term energy deficit on muscle protein breakdown and intramuscular proteolysis in normal-weight young adults. Applied Physiology, Nutrition, and Metabolism. 2014;39(8):960–968.

160. Layman DK, Evans E, Baum JI, Seyler J, Erickson DJ, Boileau RA. Dietary protein and exercise have additive effects on body composition during weight loss in adult women. Journal of Nutrition. 2005;135(8):1903–1910.

161. Sokoloff DD, Schrager MA, Ding J, Goodpaster BH, Ferrucci L, Simonsick EM. The energetic cost of walking: a comparison of predictive methods. Medicine & Science in Sports & Exercise. 2006;38(12):2127–2134.

162. Naghshi S, Sadeghi O, Willett WC, Esmaillzadeh A. Dietary intake of total, animal, and plant proteins and risk of all cause, cardiovascular, and cancer mortality: systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. BMJ. 2020;370:m2412.

163. Ravussin E, Redman LM, Rochon J, Das SK, Fontana L, Kraus WE, et al. A 2-year randomized controlled trial of human caloric restriction: feasibility and effects on predictors of health span and longevity. Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences. 2015;70(9):1097–1104.

164. Cahill GF Jr. Fuel metabolism in starvation. Annual Review of Nutrition. 2006;26:1–22.

165. Ebbeling CB, Swain JF, Feldman HA, Wong WW, Hachey DL, Garcia-Lago E, et al. Effects of dietary composition on energy expenditure during weight-loss maintenance. JAMA. 2012;307(24):2627–2634.

166. Vincent G, Lamon S, Gant N, Vincent PJ, MacDonald JR, Markworth JF, et al. Changes in mitochondrial function and mitochondria associated protein expression in response to 2-weeks of high intensity interval training. Frontiers in Physiology. 2015;6:51.

167. Kerksick CM, Arent S, Schoenfeld BJ, Stout JR, Campbell B, Wilborn CD, et al. International Society of Sports Nutrition position stand: nutrient timing. Journal of the International Society of Sports Nutrition. 2017;14:33.

168. Bhasin S, Apovian CM, Travison TG, Pencina K, Moore LL, Huang G, et al. Effect of protein intake on lean body mass in functionally limited older men: a randomized clinical trial. JAMA Internal Medicine. 2018;178(4):530–541.

169. Aragon AA, Schoenfeld BJ, Wildman R, Kleiner S, VanDusseldorp T, Taylor L, et al. International society of sports nutrition position stand: diets and body composition. Journal of the International Society of Sports Nutrition. 2017;14:16.

Acest articol este publicat sub licența Creative Commons Attribution (CC BY 4.0 International).